Инструкция Веро-Флударабин

Название

Веро-Флударабин (Vero-Fludarabin)

Взаимодействия

Аллопуринол*• При совместном применении с флударабином снижается противоподагрическая эффективность аллопуринола. Дипиридамол*• При одновременном применении с флударабином эффекты флударабина, вероятно, могут снижаться. Дипиридамол*• При одновременном применении дипиридамол может уменьшать терапевтическую эффективность флударабина.

Действующее вещество

Флударабин* (Fludarabine*)

Условия хранения препарата

В сухом, защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °C. Хранить в недоступном для детей месте.

Латинское название препарата

Vero-Fludarabin

Срок годности препарата

2 года.

Последняя актуализация описания производителем

07.08.2008

АТХ

L01BB05 Флударабин

Способ применения и дозы

В/в. Рекомендуемая доза флударабина фосфата составляет 25 мг/м2 поверхности тела ежедневно в течение 5 дней каждые 28 дней. Содержимое каждого флакона следует растворить в 2 мл воды для инъекций. Каждый мл приготовленного раствора содержит 25 мг флударабина фосфата.Требуемую дозу (рассчитанную, исходя из поверхности тела больного) набирают в шприц. Затем эту дозу разводят в 10 мл 0,9% раствора хлорида натрия и вводят в/в струйно или в 100 мл 0,9% раствора хлорида натрия и вводят в/в капельно примерно в течение 30 мин.Продолжительность лечения зависит от эффекта и переносимости препарата.Больным ХЛЛ Веро-Флударабин должен назначаться до достижения максимального ответа (полной или частичной ремиссии, обычно — 6 циклов), после чего лечение должно быть прекращено.У больных НХЛ НЗ лечение Веро-Флударабином рекомендуется проводить до достижения максимального ответа (полной или частичной ремиссии). После достижения наибольшего эффекта следует обсудить необходимость проведения 2 циклов консолидации. По данным клинических испытаний при НХЛ НЗ, большинство больных получило не более 8 циклов лечения.Эффективность и безопасность применения препарата у детей не изучены.При Cl креатинина от 30 до 70 мл/мин доза должна быть уменьшена на 50%, для оценки токсичности необходим постоянный гематологический контроль. При Cl креатинина менее 30 мл/мин препарат противопоказан.

Фармакологическое действие

Фармакологическое действие - противоопухолевое.

Фармакологическая группа

Антиметаболиты

Показания препарата

В-клеточный ХЛЛ;неходжкинские лимфомы низкой степени злокачественности (НХЛ НЗ).

Нозологическая классификация (МКБ-10)

C82 Фолликулярная [нодулярная] неходжкинская лимфома C83 Диффузная неходжкинская лимфома C85 Другие и неуточненные типы неходжкинской лимфомы C91.1 Хронический лимфоцитарный лейкоз

Противопоказания

гиперчувствительность к флударабину или другим компонентам препарата;сниженная функция почек с Cl креатинина <30 мл/мин;декомпенсированная гемолитическая анемия;беременность;период грудного вскармливания.

Побочные действия

Частота побочных эффектов приведена ниже в соответствии со следующей градацией: типичные (?1%), редкие (?0,1% и <1%) и очень редкие (<0,1%) явления.Общие реакции: типичные — лихорадка, озноб, инфекции, недомогание, слабость и повышенная утомляемость, периферические отеки.Со стороны органов кроветворения: нейтропения, тромбоцитопения и анемия. Наибольшее снижение числа нейтрофилов в среднем наблюдается на 13 день (от 3 до 25 дня) от начала лечения, тромбоцитов — в среднем на 16 день (от 2 до 32 дня). Миелосупрессия может быть выраженной и иметь кумулятивный характер.Снижение числа Т-лимфоцитов, которое наблюдается при длительном лечении Веро-Флударабином, может вести к увеличению риска возникновения оппортунистических инфекций, включая инфекции, возникающие в результате реактивации латентных вирусных инфекций, например, прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия.Нарушения метаболизма: в результате лизиса опухоли может развиться гиперурикемия, гиперфосфатемия, гипокальциемия, метаболический ацидоз, гиперкалиемия, гематурия, уратная кристаллурия и нарушение функции почек. Первым признаком синдрома лизиса опухоли может быть острая боль и гематурия.Со стороны центральной и периферической нервной системы: периферическая нейропатия; редко — коматозное или возбужденное состояние, эпилептиформные припадки, спутанность сознания.Со стороны органов чувств: нарушение зрения; редко — неврит зрительного нерва, зрительная нейропатия и слепота.Со стороны дыхательной системы: пневмония; редко — легочные инфильтраты, пневмонит, фиброз легких, сопровождающиеся одышкой и кашлем.Со стороны системы пищеварения: тошнота, рвота, анорексия, диарея и стоматит; редко — желудочно-кишечные кровотечения в результате тромбоцитопении; увеличение в крови уровней ферментов печени и поджелудочной железы.Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко — сердечная недостаточность и аритмия.Со стороны мочеполовой системы: редко — геморрагический цистит.Со стороны кожи и кожных придатков: кожная сыпь; редко — синдром Стивенса-Джонсона или токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла).Аутоиммунные реакции: вне зависимости от наличия или отсутствия аутоиммунных процессов в анамнезе, а также результатов пробы Кумбса было описано возникновение угрожающих жизни, а иногда и смертельных аутоиммунных реакций (аутоиммунная гемолитическая анемия, аутоиммунная тромбоцитопения, тромбоцитопеническая пурпура, пузырчатка, синдром Эванса) во время или после лечения Веро-Флударабином.

Состав и форма выпуска

во флаконах по 50 мг; в пачке картонной 1 или 5 флаконов или в коробках картонных по 25, 35 и 50 флаконов.

Взаимодействие

Использование Веро-Флударабина в комбинации с пентостатином (дезоксикоформицином) для лечения рефрактерного ХЛЛ часто приводило к летальному исходу из-за высокой легочной токсичности. Поэтому, применение Веро-Флударабина в комбинации с пентостатином не рекомендуется. Терапевтическая эффективность Веро-Флударабина может быть уменьшена дипиридамолом или другими ингибиторами захвата аденозина. В редких случаях у пациентов, получавших Веро-Флударабин до, после или одновременно с алкилирующими цитотоксическими средствами или радиотерапией, наблюдался миелодиспластический синдром (МДС). При монотерапии Веро-флударабином МДС не наблюдался. Раствор Веро-Флударабина для в/в применения нельзя смешивать с другими препаратами.

Применение при беременности и кормлении грудью

Противопоказано при беременности. На время лечения следует прекратить грудное вскармливание.

Фармакодинамика

Веро-Флударабин содержит флударабина фосфат, фторированный нуклеотидный аналог противовирусного агента — видарабина — 9-бета-D-арабинофуранозиладенина (ара-А), который относительно устойчив к дезаминированию аденозиндезаминазой.В организме человека флударабина фосфат быстро дефосфорилируется до 2 фтор-ара-А, который, захватываясь клетками, затем внутриклеточно фосфорилируется до активного трифосфата (2-фтор-ара-АТФ). Этот метаболит ингибирует РНК-редуктазу, ДНК-полимеразу (альфа-, дельта- и ипсилон-), ДНК-праймазу и ДНК-лигазу, что ведет к нарушению синтеза ДНК. Кроме того частично ингибируется РНК-полимераза II с последующим снижением белкового синтеза.

Особые указания

Пациенты, получающие лечение Веро-Флударабином, должны тщательно наблюдаться на предмет своевременного выявления симптомов гематологической и негематологической (прежде всего неврологической) токсичности. Рекомендуется периодическая оценка показателей периферической крови для выявления анемии, нейтропении и тромбоцитопении, а также тщательный контроль концентрации креатинина в сыворотке крови и определение клиренса креатинина.Не было сообщений о возникновении выраженных локальных побочных реакций при введении Веро-Флударабина экстравазально. Однако необходимо избегать случайного внесосудистого попадания препарата.Реакция «трансплантат против хозяина» (реакция трансфузируемых иммунокомпетентных лимфоцитов против хозяина), возникающая в результате гемотрансфузий, наблюдалась после переливания необлученной крови больным, получавшим лечение Веро-Флударабином. Сообщалось о высокой частоте смертельных исходов, как следствия этой болезни. В связи с этим пациентам, которые нуждаются в гемотрансфузиях и которые получают или получали лечение Веро-Флударабином, следует переливать только облученную кровь.Сообщалось о единичных случаях усиления роста имеющегося рака кожи во время или после лечения Веро-Флударабином.Так как Веро-Флударабин может вызывать лизис опухоли уже на первой неделе терапии, должна соблюдаться осторожность при лечении больных с риском развития этого синдрома (особенно при большой опухолевой массе).Больные, получающие лечение Веро-Флударабином, должны тщательно наблюдаться на предмет появления признаков гемолитической анемии (снижение уровня гемоглобина и положительная проба Кумбса). В случае развития гемолиза рекомендуется прекращение терапии Веро-Флударабином. Наиболее распространенными лечебными мероприятиями при гемолитической анемии являются трансфузии облученной крови и терапия ГКС.Фертильные женщины и мужчины должны использовать противозачаточные средства во время и не менее 6 мес после окончания терапии.Во время и после лечения Веро-Флударабином следует избегать прививки живыми вакцинами.Беременным женщинам работать с Веро-Флударабином запрещено.Следует соблюдать необходимые правила использования и уничтожения цитостатических средств. Рассыпанный или неиспользованный препарат может быть утилизирован сожжением.Рекомендуется использовать латексные перчатки и защитные очки. Следует избегать вдыхания препарата. В случае попадания раствора на кожу или слизистые оболочки эти участки следует тщательно промыть водой с мылом. В случае попадания в глаза следует тщательно промыть глаза большим количеством воды.

Фармакокинетика

Не было выявлено четкой корреляции между фармакокинетикой флударабина и его лечебным эффектом у онкологических больных, при этом частота обнаружения нейтропении и изменения гематокрита дозозависима. Флударабина фосфат (2-фтор-ара-АМФ) является водорастворимым предшественником флударабина (2-фтор-ара-А) и в организме человека быстро и полностью дефосфорилируется до нуклеозида 2-фтор-ара-А. Связь с белками плазмы крови — незначительная.После разовой инфузии больным хроническим лимфолейкозом (ХЛЛ) стандартной дозы препарата в течение 30 мин Cmax 2-фтор-ара-А в плазме, равная 3,5–3,7 мкМ, достигается к окончанию инфузии. После 5 введений препарата выявляется умеренное повышение Cmax до 4,4–4,8 мкМ к моменту окончания инфузии. Кумуляция 2-фтор-ара-А после нескольких циклов терапии может быть исключена. После окончания инфузии наблюдается трехфазное снижение концентрации с T1/2 начальной фазы около 5 мин, промежуточной — 1–2 ч и терминальной — около 20 ч.2-фтор-ара-А выводится преимущественно почками (от 40 до 60% введенной в/в дозы). У лиц со сниженной функцией почек наблюдается уменьшение общего клиренса, что указывает на необходимость снижения дозы.2-фтор-ара-А активно транспортируется в лейкемические клетки, после чего рефосфорилируется до монофосфата и частично до ди- и трифосфата. Трифосфат (2-фтор-ара-АТФ) является основным внутриклеточным метаболитом и единственным из известных метаболитов, обладающих цитотоксической активностью. Максимальный уровень 2-фтор-ара-АТФ в лейкемических лимфоцитах пациентов с ХЛЛ отмечается в среднем к 4 ч и характеризуется значительной индивидуальной вариабельностью. Концентрация 2-фтор-ара-АТФ в лейкемических клетках значительно выше, чем в плазме, что указывает на его накопление в опухолевых клетках. T1/2 2-фтор-ара-АТФ из клеток-мишеней составляет в среднем от 15 до 23 ч.

Передозировка

Симптомы: при введении в высоких дозах развиваются необратимые изменения в ЦНС, включающие слепоту, кому и смерть. Применение высоких доз также связано с развитием выраженной тромбоцитопении и нейтропении вследствие подавления функции костного мозга.Лечение: прекращение введения препарата и проведение поддерживающей терапии. Специфические антидоты неизвестны.

Описание лекарственной формы

Пористая масса почти белого цвета.

Меры предосторожности

Следует назначать с осторожностью после тщательной оценки соотношения риск/польза больным в ослабленном состоянии, больным с выраженным снижением функции костного мозга (тромбоцитопения, анемия и/или гранулоцитопения), иммунодефицитом или с оппортунистической острой вирусной, грибковой или бактериальной инфекцией, детям и больным с печеночной недостаточностью (эффективность и безопасность применения препарата у детей, а также у пациентов с печеночной недостаточностью не изучена), больным старше 75 лет (в связи с недостаточным количеством клинических данных по применению препарата).