Инструкция Коплавикс

Название

Коплавикс (Coplavix)

Взаимодействия

Метотрексат*• При приеме комбинации ацетилсалициловая кислота + клопидогрел в сочетании с метотрексатом следует соблюдать осторожность, т.к. ацетилсалициловая кислота может уменьшать почечный клиренс метотрексата, что, в свою очередь, может увеличить его миелотоксическое действие. Ацетазоламид*• Возможно взаимодействие ацетазоламида с ацетилсалициловой кислотой (в составе комбинации ацетилсалициловая кислота + клопидогрел), применяемой в высоких (противовоспалительных) дозах.

Действующее вещество

Ацетилсалициловая кислота + Клопидогрел* (Acetylsalicylic acid + Clopidogrel*)

Условия хранения препарата

При температуре не выше 25 °C. Хранить в недоступном для детей месте.

Латинское название препарата

Coplavix

Срок годности препарата

2 года.

Последняя актуализация описания производителем

25.09.2013

АТХ

B01AC30 Ингибиторы агрегации тромбоцитов в комбинации

Способ применения и дозы

Внутрь. Взрослые и люди пожилого возрастаКоплавикс® 100/75 мг следует принимать ежедневно один раз в сутки, независимо от приема пищи. Прием препарата Коплавикс® начинают после однократной нагрузочной дозы клопидогрела в комбинации с ацетилсалициловой кислотой.Пациенты с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q)Максимальный благоприятный эффект наблюдается к 3-му месяцу лечения. Курс лечения — до 1 года.Пациенты с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента STЛечение следует начинать как можно раньше после возникновения симптомов и продолжать не менее 4 нед. Больным старше 75 лет лечение следует начинать без нагрузочной дозы клопидогрела.

Фармакологическое действие

Фармакологическое действие - антиагрегационное.

Фармакологическая группа

Антиагреганты в комбинациях

Показания препарата

Этот комбинированный препарат показан для применения у пациентов, которые уже получают одновременно клопидогрел и ацетилсалициловую кислоту (см. «Способ применения и дозы»).Предотвращение атеротромботических осложнений:у взрослых пациентов с острым коронарным синдромом:- без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q), включая пациентов, которым было проведено стентирование при чрескожном коронарном вмешательстве;- c подъемом сегмента ST (острый инфаркт миокарда) при медикаментозном лечении и возможности проведения тромболизиса.Предотвращение атеротромботических и тромбоэмболических осложнений, включая инсульт, при фибрилляции предсердий (мерцательная аритмия):у взрослых пациентов с фибрилляцией предсердий (мерцательная аритмия), которые имеют как минимум 1 фактор риска развития сосудистых осложнений, не могут принимать непрямые антикоагулянты и имеют низкий риск развития кровотечения.

Нозологическая классификация (МКБ-10)

I20.0 Нестабильная стенокардия I21.9 Острый инфаркт миокарда неуточненный I24.9 Острая ишемическая болезнь сердца неуточненная I74.9 Эмболия и тромбоз неуточненных артерий

Противопоказания

повышенная чувствительность к любому из действующих или вспомогательных веществ препарата;тяжелая печеночная недостаточность;тяжелая почечная недостаточность;острое патологическое кровотечение, например кровотечение из пептической язвы или внутричерепное кровоизлияние;бронхиальная астма, индуцируемая приемом салицилатов и других НПВС; сочетание бронхиальной астмы, ринита, рецидивирующего, поллипоза носа и околоносовых пазух — из-за содержания в составе препарата ацетилсалициловой кислоты;редкие наследственные нарушения переносимости галактозы, с дефицитом лактазы или с синдромом мальабсорбции глюкозы-галактозы;беременность и период лактации (см. «Применение при беременности и кормлении грудью»);детский возраст до 18 лет (безопасность и эффективность применения не установлены).С осторожностью: умеренная печеночная недостаточность, при которой возможна предрасположенность к кровотечениям (ограниченный клинический опыт применения); почечная недостаточность легкой и средней степени тяжести (ограниченный клинический опыт применения); травмы, хирургические вмешательства (см. «Особые указания»); заболевания, при которых имеется предрасположенность к развитию кровотечений (особенно желудочно-кишечных или внутриглазных); одновременное применение других НПВС, в т.ч. и селективных ингибиторов ЦОГ-2; одновременное применение варфарина, гепарина, ингибиторов гликопротеина IIb/IIIa и тромболитических средств (см. «Взаимодействие» и «Особые указания»); бронхиальная астма и аллергия в анамнезе (повышенный риск развития аллергических реакций на ацетилсалициловую кислоту); подагра, гиперурикемия (ацетилсалициловая кислота, в т.ч. и в низких дозах, повышает концентрацию мочевой кислоты в крови); у пациентов с генетически обусловленным снижением функции изофермента CYP2C19 (имеются литературные данные, указывающие на то, что пациенты с генетически обусловленным снижением функции изофермента CYP2C19 подвергаются меньшей системной экспозиции активным метаболитом клопидогрела и у них менее выражено антиагрегационное действие препарата, кроме этого у них может наблюдаться бoльшая частота сердечно-сосудистых осложнений после инфаркта миокарда по сравнению с пациентами с нормальной функцией изофермента CYP2C19); одновременное применение метотрексата в дозе менее 15 мг в неделю; одновременное применение метотрексата в дозе более 20 мг в неделю (см. «Взаимодействие»).

Побочные действия

Кровотечения- В клиническом исследовании CAPRIEОбщая частота всех кровотечений у больных, получавших или клопидогрел, или ацетилсалициловую кислоту, составила 9,3%. Частота тяжелых кровотечений при применении клопидогрела составляла 1,4%, а при применении ацетисалициловой кислоты — 1,6%.У больных, получавших клопидогрел, и у больных, получавших ацетилсалициловую кислоту, желудочно-кишечные кровотечения встречались соответственно в 2 и 2,7% случаев, а госпитализация потребовалась в 0,7 и 1,1% случаев.Частота других кровотечений была выше у больных, получавших клопидогрел, чем у пациентов, получавших ацетилсалициловую кислоту (7,3 против 6,5% соответственно). Однако частота тяжелых кровотечений в обеих группах была одинаковой (0,6 против 0,4%). Наиболее часто в обеих группах наблюдали пурпуру/кровоподтеки и носовые кровотечения. Реже встречались гематомы, гематурия и глазные кровоизлияния (в основном конъюнктивальные).Частота внутричерепных кровоизлияний составила 0,4% у больных, получавших клопидогрел, и 0,5% — у больных, получавших ацетилсалициловую кислоту.- В клиническом исследовании CUREПрименение комбинации клопидогрела + ацетилсалициловая кислота в сравнении с применением комбинации плацебо + ацетилсалициловая кислота не приводило к статистически достоверному повышению частоты опасных для жизни кровотечений (2,2 и 1,8% соответственно) и летальных кровотечений (0,2 и 0,2% соответственно). Однако при применении комбинации клопидогрел + ацетилсалициловая кислота риск крупных, малых и других кровотечений был достоверно выше: неопасные для жизни крупные кровотечения, главным образом желудочно-кишечные и в месте проколов (1,6% — клопидогрел + ацетилсалициловая кислота против 1% — плацебо + ацетилсалициловая кислота), и малые кровотечения (5,1% — клопидогрел + ацетилсалициловая кислота против 2,4% — плацебо + ацетилсалициловая кислота). Частота внутричерепных кровоизлияний в обеих группах составляла 0,1%.Частота крупных кровотечений при применении комбинации клопидогрел + ацетилсалициловая кислота зависела от дозы последней (<100 мг — 2,6 %; 100–200 мг — 3,5%, >200 мг — 4,9%) так же, как их частота при применении одной ацетилсалициловой кислоты (<100 мг — 2%, 100–200 мг — 2,3%, >200 мг — 4%).В ходе исследования повышенный риск кровотечений (представляющих опасность для жизни, крупных, малых, прочих) снижался как при приеме комбинации клопидогрел + ацетилсалициловая кислота, так и при приеме только одной ацетилсалициловой кислоты, составляя соответственно 9,6% (599/6259) и 6,6% (413/6303) (0–1 мес лечения), 4,5% (276/6123) и 2,3% (144/6168) (1–3 мес лечения), 3,8% (228/6037) и 1,6% (99/6048) (3–6 мес лечения), 3,2% (162/5005) и 1,5% (74/4972) (6–9 мес лечения), 1,9% (73/3841) и 1,0% (40/3844) (9–12 мес лечения).У больных, прекративших прием препарата более чем за 5 дней до аортокоронарного шунтирования, не отмечалось учащения случаев крупных кровотечений в течение 7 дней после этого вмешательства (4,4% — при приеме клопидогрел + ацетилсалициловая кислота против 5,3% — при приеме одной ацетилсалициловой кислоты). У больных, остававшихся на антиагрегантной терапии в течение последних пяти дней перед аортокоронарным шунтированием, частота этих событий после вмешательства составляла 9,6% (клопидогрел + ацетилсалициловая кислота) и 6,3% (одна ацетилсалициловая кислота).- В клиническом исследовании CLARITYНаблюдали общее повышение частоты кровотечений в группе клопидогрел + ацетилсалициловая кислота (17,4%) по сравнению с группой плацебо + ацетилсалициловая кислота (12,9%). Частота крупных кровотечений была в обеих группах аналогичной (1,3 и 1,1% в группах клопидогрел + ацетилсалициловая кислота и плацебо + ацетилсалициловая кислота соответственно) и практически не зависела от исходных характеристик пациентов и вида фибринолитической или гепариновой терапии. Частота летальных кровотечений (0,8 и 0,6% в группах клопидогрел + ацетилсалициловая кислота и плацебо + ацетилсалициловая кислота соответственно) и внутричерепных кровоизлияний (0,5 и 0,7% в группах клопидогрел + ацетилсалициловая кислота и плацебо + ацетилсалициловая кислота соответственно) была низкой и достоверно не различалась в обеих группах лечения.- В клиническом исследовании COMMITОбщая частота нецеребральных крупных кровотечений или церебральных кровотечений была низкой и достоверно не различалась в обеих группах (0,6 и 0,5% в группах клопидогрел + ацетилсалициловая кислота и плацебо + ацетилсалициловая кислота соответственно).Гематологические нарушения- В клиническом исследовании CAPRIEТяжелая нейтропения (<0,45·109/л) наблюдалась у 4 больных (0,04%), получавших клопидогрел, и у 2 больных (0,02%), получавших ацетилсалициловую кислоту. У двух из 9599 пациентов, получавших клопидогрел, число нейтрофилов было равно нулю, и ни у одного из 9586 пациентов, получавших ацетилсалициловую кислоту, такой степени снижения количества нейтрофилов не отмечалось. В ходе лечения клопидогрелом наблюдался один случай апластической анемии.Частота тяжелой тромбоцитопении (<80·109/л) составляла 0,2% в группе клопидогрела и 0,1% в группе ацетилсалициловой кислоты.- В клинических исследованиях CURE и CLARITYЧисло больных с тромбоцитопенией или нейтропенией в обеих группах было одинаковым.Прочие клинически значимые побочные эффектыПобочные эффекты, наблюдавшиеся в клинических исследованиях CAPRIE, CURE, CLARITY и COMMIT с частотой <0,1%, а также все серьезные побочные эффекты представлены ниже, в соответствии с классификацией побочных эффектов ВОЗ. Их частота определяется следующим образом: частые (>1/100, <1/10); нечастые (>1/1000, <1/100); редкие (>1/10000, <1/1000).Нарушения со стороны центральной и периферической нервной системы: нечасто — головная боль, головокружение и парестезия; редко — вертиго.Нарушения со стороны ЖКТ: часто — диарея, абдоминальные боли, диспепсия; нечасто — тошнота, гастрит, метеоризм, запор, рвота, язва желудка и двенадцатиперстной кишки.Нарушения со стороны гемостаза: нечасто — удлинение времени кровотечения.Нарушения со стороны крови: нечасто — тромбоцитопения, лейкопения, нейтропения и эозинофилия.Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто — сыпь и зуд.Нежелательные эффекты, наблюдавшиеся в постмаркетинговом периоде применения клопидогрела в монотерапии и в сочетании с ацетилсалициловой кислотойКровотеченияСамыми частыми сообщениями о неблагоприятных эффектах были сообщения о развитии кровотечений, которые чаще всего наблюдались в первый месяц лечения. Было зарегистрировано несколько случаев кровотечений/кровоизлияний с летальным исходом, главным образом внутричерепных, желудочно-кишечных и ретроперитонеальных. Есть сообщения о тяжелых случаях кровоизлияний в ткани кожи (пурпура), кровоизлияниях в суставы и мышцы (гемартроз, гематома), глазных кровоизлияниях (конъюнктивальных, в ткани и сетчатку глаза), носовых кровотечениях, кровотечениях из органов дыхания (кровохаркание, легочное кровотечение), гематурии и кровотечениях из операционной раны. У больных, принимавших клопидогрел одновременно с ацетилсалициловой кислотой или одновременно с ацетилсалициловой кислотой и гепарином, отмечались случаи тяжелых кровотечений (см. разделы «Взаимодействие» и «Особые указания»).Другие побочные эффектыВ дополнение к побочным эффектам, выявленным в ходе клинических исследований и перечисленным выше, по результатам спонтанных сообщений были зарегистрированы представленные ниже побочные эффекты, разделенные на группы по классификации неблагоприятных побочных реакций в соответствии с поражением органов и систем органов, представленной в медицинском словаре для нормативно-правовой деятельности MedDRA. Частота всех спонтанных сообщений о побочных эффектах, наблюдавшихся при приеме клопидогрела, была очень низкой (они классифицируются как очень редкие <1/10000). Для ацетилсалициловой кислоты данные по частоте встречаемости побочных эффектов отсутствуют. В каждой частотной группе побочных эффектов последние представлены в порядке уменьшения их степени тяжести.Нарушения со стороны крови: анемия (обусловленная клопидогрелом или ацетилсалициловой кислотой); тромбоцитопеническая тромбогемолитическая пурпура (ТТП) (1:200000 пролеченных больных), тяжелая тромбоцитопения (число тромбоцитов <30·109/л), агранулоцитоз, гранулоцитопения, апластическая анемия (панцитопения) (обусловленные клопидогрелом).Нарушения со стороны иммунной системы: ангионевротический отек, крапивница, анафилактоидные реакции, сывороточная болезнь (обусловленные клопидогрелом), анафилактический шок, утяжеление симптомов пищевой аллергии (обусловленные ацетилсалициловой кислотой).Психические расстройства: спутанность сознания, галлюцинации (обусловленные клопидогрелом).Нарушения со стороны нервной системы: изменения вкусовых ощущений (обусловленные клопидогрелом).Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: звон в ушах, потеря слуха (обусловленные ацетилсалициловой кислотой и обычно возникающие при ее передозировке).Нарушения со стороны сосудистой системы: васкулит, снижение АД (обусловленные клопидогрелом).Нарушения со стороны органов дыхания: бронхоспазм (обусловленный клопидогрелом или ацетилсалициловой кислотой), интерстициальный пневмонит (обусловленный клопидогрелом).Нарушения со стороны ЖКТ: панкреатит, колит (в т.ч. язвенный или лимфоцитарный), стоматит (обусловленные клопидогрелом); язва или язвенная перфорация желудка или двенадцатиперстной кишки, симптомы поражения верхних отделов ЖКТ, такие как гастралгия (обусловленные ацетилсалициловой кислотой).Нарушения со стороны гепатобилиарной системы: острая печеночная недостаточность, гепатит (обусловленные клопидогрелом).Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: макулопапулезная или эритематозная сыпь, зуд, буллезный дерматит (многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз), экзема и плоский лишай (обусловленные клопидогрелом).Нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата: артралгия, артрит, миалгия (обусловленные клопидогрелом).Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: гломерулопатия (обусловленная клопидогрелом), острая почечная недостаточность (особенно у пациентов с уже имевшимися почечной недостаточностью, сердечной недостаточностью, нефритическим синдромом или при одновременном применении диуретиков) (обусловленные ацетилсалициловой кислотой).Нарушения со стороны обмена веществ: гипогликемия, подагра (обусловленные ацетилсалициловой кислотой).Общие нарушения: лихорадка (обусловленная клопидогрелом).Изменения лабораторных показателей: отклонение от нормы биохимических показателей функционального состояния печени, увеличение концентрации креатинина в крови (обусловленные клопидогрелом).

Взаимодействие

Варфарин: совместное применение препарата Коплавикс® с варфарином не рекомендуется, поскольку такая комбинация может увеличить интенсивность кровотечений (см. раздел «Особые указания»).Ингибиторы гликопротеина IIb/IIIа: применение ингибиторов гликопротеина IIb/IIIа совместно с препаратом Коплавикс® требует осторожности у пациентов, имеющих повышенный риск развития кровотечения (при травмах и хирургических вмешательствах или других патологических состояниях) (см. раздел «Особые указания»).Гепарин: по данным клинического исследования, проведенного с участием здоровых лиц, при приеме клопидогрела не требовалось изменение дозы гепарина и не изменялось его антикоагулянтное действие. Одновременное применение гепарина не изменяло ингибирующее действие клопидогрела на агрегацию тромбоцитов. Между препаратом Коплавикс® и гепарином возможно фармакодинамическое взаимодействие, которое может увеличивать риск развития кровотечений, в связи с чем одновременное применение этих препаратов требует осторожности (см. раздел «Особые указания»).Тромболитики: безопасность совместного применения клопидогрела, фибринспецифических или не фибринспецифических тромболитических препаратов и гепарина была исследована у больных с острым инфарктом миокарда. Частота клинически значимых кровотечений была аналогична той, которая наблюдалась в случае совместного применения тромболитических средств и гепарина с ацетилсалициловой кислотой. В связи с недостаточностью клинических данных по совместному применению препарата Коплавикс® и тромболитических средств при их совместном использовании следует соблюдать осторожность (см. раздел «Особые указания»).НПВС: в клиническом исследовании, проведенном с участием здоровых добровольцев, совместное применение клопидогрела и напроксена увеличивало скрытые потери крови через ЖКТ. Поэтому применение НПВС, в т.ч. ингибиторов ЦОГ-2, в сочетании с препаратом Коплавикс® не рекомендуется (см. раздел «Особые указания»).Другая комбинированная терапия с клопидогреломТак как клопидогрел метаболизируется до своего активного метаболита частично с помощью изофермента CYP2C19, ожидается, что использование препаратов, которые ингибируют активность этого изофермента, может приводить к уменьшению концентрации активного метаболита клопидогрела. Клиническое значение этого взаимодействия неизвестно. Одновременное с клопидогрелом применение сильных или умеренных ингибиторов изофермента CYP2C19 (например омепразола) не рекомендуется. Если пациенту все-таки необходимо назначение ингибиторов протонного насоса одновременно с приемом препарата Коплавикс®, то следует использовать препарат с незначительным влиянием на активность СYP2C19, такой как пантопразол.Был проведен ряд клинических исследований с клопидогрелом и другими одновременно применяемыми препаратами с целью изучения возможных фармакодинамических и фармакокинетических взаимодействий, которые показали, что:- при применении клопидогрела совместно с атенололом, нифедипином или с обоими препаратами одновременно клинически значимого фармакодинамического взаимодействия не наблюдалось;- одновременное применение фенобарбитала, циметидина и эстрогенов не оказало существенного влияния на фармакодинамику клопидогрела;- фармакокинетические показатели дигоксина и теофиллина не изменялись при совместном применении их с клопидогрелом;- антацидные средства не уменьшали абсорбции клопидогрела;- фенитоин и толбутамид можно с безопасностью применять одновременно с клопидогрелом (исследование CAPRIE), несмотря на то что данные, полученные в ходе исследований с микросомами печени человека, свидетельствуют о том, что карбоксильный метаболит клопидогрела может ингибировать активность изофермента CYP2С9 семейства цитохрома Р450, что может приводить к повышению плазменных концентраций некоторых ЛС, например фенитоина, толбутамида и некоторых НПВС, которые метаболизируются с помощью изофермента CYP2С9 семейства цитохрома Р450.Другая комбинированная терапия с ацетилсалициловой кислотойСообщалось о взаимодействии ацетилсалициловой кислоты со следующими ЛС:- урикозурические ЛС: ацетилсалициловая кислота может подавлять их урикозурический эффект из-за конкуренции с мочевой кислотой на этапе выведения;- метотрексат: в связи наличием в составе препарата Коплавикс® ацетилсалициловой кислоты при его приеме в сочетании с метотрексатом следует соблюдать осторожность, т.к. ацетилсалициловая кислота может уменьшать почечный клиренс метотрексата, что, в свою очередь, может увеличить его миелотоксическое действие (см. разделы «Противопоказания» и «С осторожностью»);- ингибиторы АПФ, ацетазоламид, противосудорожные средства (фенитоин и вальпроевая кислота), ?-адреноблокаторы, мочегонные и пероральные гипогликемические средства: возможны взаимодействия этих препаратов с ацетилсалициловой кислотой, применяемой в высоких (противовоспалительных) дозах;- ингибиторы АПФ, мочегонные, ?-адреноблокаторы, блокаторы «медленных» кальциевых каналов, гиполипидемические средства, коронарные вазодилататоры, гипогликемические средства (в т.ч. инсулин), противоэпилептические средства, гормонозаместительные средства и блокаторы рецепторов гликопротеина GPIIb/IIIa.В клинических исследованиях по применению клопидогрела + ацетилсалициловая кислота в поддерживающих дозах <325 мг, проведенных с участием более чем 30000 больных, не было выявлено клинически значимых нежелательных взаимодействий.

Применение при беременности и кормлении грудью

В качестве меры предосторожности прием препарата Коплавикс® во время беременности противопоказан.Исследования на животных не выявили у клопидогрела ни прямых, ни непрямых неблагоприятных эффектов на течение беременности, эмбриональное развитие, роды и постнатальное развитие, но у ацетилсалициловой кислоты было установлено наличие тератогенного действия. Клинические данные по приему клопидогрела и препарата Коплавикс® беременными женщинами отсутствуют.Грудное вскармливание в случае лечения препаратом Коплавикс® следует прекратить, т.к. установлено, что ацетилсалициловая кислота проникает в грудное молоко человека, а исследования на крысах показали, что клопидогрел и/или его метаболиты также экскретируются в грудное молоко. Проникает или нет клопидогрел в грудное молоко человека — неизвестно.

Фармакодинамика

Клопидогрел представляет собой пролекарство, один из активных метаболитов которого является ингибитором агрегации тромбоцитов. Его активный метаболит необратимо связывается с тромбоцитарными АДФ-рецепторами и селективно ингибирует связывание АДФ с АДФ-рецепторами тромбоцитов и последующую активацию комплекса GPIIb/IIIa под действием АДФ, благодаря чему подавляется АДФ-индуцируемая агрегация тромбоцитов. Клопидогрел также ингибирует агрегацию тромбоцитов, вызванную другими агонистами, за счет того, что блокирует активацию тромбоцитов высвобождаемым АДФ. В связи с необратимостью связи клопидогрела с АДФ-рецепторами тромбоцитов тромбоциты остаются невосприимчивыми к стимуляции АДФ в течение всего оставшегося срока своей жизни (примерно 7–10 дней), а восстановление нормальной функции тромбоцитов происходит со скоростью, соответствующей скорости обновления тромбоцитов.В связи с тем, что образование активного метаболита происходит при помощи изоферментов системы цитохрома P450, некоторые из которых могут отличаться полиморфизмом или могут ингибироваться другими препаратами, не у всех пациентов возможно достаточное ингибирование агрегации тромбоцитов.При ежедневном приеме клопидогрела в дозе 75 мг с первого же дня приема отмечается значительное подавление АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов, которое постепенно увеличивается в течение 3–7 дней и затем выходит на постоянный уровень (при достижении равновесного состояния). В равновесном состоянии агрегация тромбоцитов подавляется в среднем на 40–60%. После прекращения приема клопидогрела агрегация тромбоцитов и время кровотечения постепенно возвращаются к исходному уровню в среднем в течение 5 дней.Ацетилсалициловая кислота (АСК) подавляет агрегацию тромбоцитов за счет необратимого ингибирования ЦОГ-1, вследствие этого уменьшения образования тромбоксана А2, являющегося индуктором агрегации тромбоцитов и вазоконстрикции. Этот эффект сохраняется в течение всего срока жизни тромбоцитов.Ацетилсалициловая кислота не изменяет ингибирующего эффекта клопидогрела на АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов, в то время как клопидогрел усиливает воздействие ацетилсалициловой кислоты на коллагениндуцированную агрегацию тромбоцитов.Оба активных вещества в монотерапии и при одновременном применении способны предотвращать развитие атеротромбоза при любых локализациях атеросклеротического поражения сосудов, в частности при поражениях церебральных, коронарных или периферических артерий.Клиническое исследование ACTIVE-A показало, что у пациентов с фибрилляцией предсердий, которые имели, как минимум, один фактор риска развития сосудистых осложнений, но были неспособны принимать непрямые антикоагулянты, клопидогрел в сочетании с АСК (по сравнению с приемом только одной АСК) уменьшал частоту вместе взятых инсульта, инфаркта миокарда, системной тромбоэмболии вне сосудов ЦНС или смерти от сосудистых причин, в большей степени за счет уменьшения риска развития инсульта.Преимущество приема клопидогрела в сочетании с АСК по сравнению с приемом АСК в сочетании с плацебо выявлялось рано и сохранялось на протяжении всего периода исследования (до 5 лет). Уменьшение риска крупных сосудистых осложнений в группе пациентов, принимавших клопидогрел в сочетании с АСК, было в основном обусловлено бoльшим уменьшением частоты инсультов.Риск развития инсульта любой степени тяжести при приеме клопидогрела в сочетании с АСК снижался, а также имелась тенденция к снижению частоты развития инфаркта миокарда в группе пациентов, принимавших клопидогрел в сочетании с АСК, но не наблюдалось различий в частоте тромбоэмболий вне сосудов ЦНС или смерти от сосудистых причин. Кроме этого, применение клопидогрела в сочетании с АСК уменьшало общее количество дней госпитализации по поводу сердечно-сосудистой патологии.

Особые указания

В связи с риском развития кровотечения и гематологических нежелательных эффектов (см. «Побочные действия») в случае появления в ходе лечения клинических симптомов, подозрительных на возникновение кровотечения, следует срочно сделать клинический анализ крови, определить АЧТВ, количество тромбоцитов, показатели функциональной активности тромбоцитов и провести другие необходимые исследования.В связи с наличием в составе препарата Коплавикс® двух антитромбоцитарных веществ его следует применять с осторожностью у больных, подверженных повышенному риску кровотечения, обусловленному травмами, хирургическими вмешательствами или другими патологическими состояниями, а также у больных, получающих НПВС (в т.ч. ингибиторы ЦОГ-2), гепарин, ингибиторы гликопротеина IIb/IIIa и тромболитические средства. Необходимо вести тщательное наблюдение за пациентами на предмет исключения признаков кровотечения, в т.ч. и скрытого, особенно в течение первых недель лечения и/или после инвазивных кардиологических процедур/хирургического вмешательства. Совместное применение клопидогрела с варфарином может усилить интенсивность кровотечений (см. «Взаимодействие»), поэтому, за исключением особых редких клинических ситуаций (таких как наличие флотирующего тромба в левом желудочке, стентирование у пациентов с мерцательной аритмией или другими показаниями к назначению антикоагулянтов непрямого действия), совместное применение Коплавикса® и варфарина не рекомендуется.Если больному предстоит плановая операция и при этом нет необходимости в антитромботическом эффекте, то за 7 дней до операции Коплавикс® следует отменить. Коплавикс® увеличивает время кровотечения и должен применяться с осторожностью у больных с поражениями, предрасполагающими к развитию кровотечений, особенно из ЖКТ, и внутриглазных кровоизлияний.Очень редко после применения клопидогрела (иногда даже непродолжительного) отмечались случаи развития ТТП, которая характеризуется тромбоцитопенией и микроангиопатической гемолитической анемией, сопровождающимися неврологическими расстройствами, нарушением функции почек и лихорадкой. ТТП является потенциально угрожающим жизни состоянием, требующим немедленного лечения, включая плазмаферез.Было четко показано, что у больных с недавней транзиторной ишемической мозговой атакой или инсультом, имеющих повышенный риск повторной ишемии, комбинация ацетилсалициловой кислоты и клопидогрела увеличивает возможность развития крупных кровотечений. Поэтому при применении препарата Коплавикс® у таких пациентов во всех случаях, в т.ч. и тех, когда благотворный эффект комбинации был доказан, следует соблюдать осторожность.Возможно наличие взаимосвязи между ацетилсалициловой кислотой и возникновением опасного для жизни синдрома Рейе при продромальной инфекции у детей.Коплавикс® следует использовать с осторожностью у пациентов с пептическими язвами или желудочно-кишечными кровотечениями в анамнезе или у пациентов с даже незначительными симптомами со стороны верхних отделов ЖКТ, которые могут быть проявлениями язвенных поражений желудка, способных привести к желудочному кровотечению.При лечении препаратом Коплавикс® в любой момент могут возникнуть симптомы со стороны верхних отделов ЖКТ, такие как гастралгия, изжога, тошнота, рвота и желудочно-кишечное кровотечение. Несмотря на то что при лечении препаратом Коплавикс® незначительные побочные эффекты со стороны ЖКТ, такие как диспепсические расстройства, встречаются часто, лечащий врач всегда в этих случаях должен исключать изъязвления слизистой оболочки ЖКТ и кровотечения, даже при отсутствии в анамнезе патологии со стороны ЖКТ.Больные должны быть информированы о симптомах нежелательных реакций со стороны ЖКТ. Больные также должны быть предупреждены о том, что при приеме препарата Коплавикс® для остановки кровотечения им может потребоваться больше времени, чем обычно, и что в случае возникновения у них любых необычных (по локализации или продолжительности) кровотечений им следует сообщить об этом своему лечащему врачу. Перед любой предстоящей операцией и перед тем, как приступить к приему любого нового лекарственного препарата, больные должны информировать врача (в т.ч. стоматолога) о лечении препаратом Коплавикс®.У пациентов со сниженной метаболической функцией изофермента CYP2C19 при применении клопидогрела в рекомендованных дозах образуется меньше активного метаболита клопидогрела, уменьшается его эффект на функцию тромбоцитов. Поэтому такие пациенты с острым коронарным синдромом или подвергающиеся чрескожному коронарному вмешательству и принимающие клопидогрел могут иметь бoльшую частоту сердечно-сосудистых событий, чем пациенты с нормальной функцией изофермента CYP2C19.Этот препарат не должны принимать больные с редкими наследственными нарушениями переносимости галактозы, с дефицитом лактазы или с синдромом мальабсорбции глюкозы-галактозы (см. раздел «Состав и форма выпуска»).Влияние на способность управлять транспортными средствами и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакцийОбычно Коплавикс® не оказывает существенного влияния на способность управлять транспортными средствами и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. Однако в случае возникновения у пациента неблагоприятных побочных реакций со стороны нервной системы и психики (см. раздел «Побочные действия») возможно снижение концентрации внимания и скорости психомоторных реакций, что может препятствовать занятию такими видами деятельности. В таких случаях вопрос о возможности выполнения потенциально опасных видов деятельности должен решать лечащий врач.

Фармакокинетика

КлопидогрелПри курсовом приеме внутрь в дозе 75 мг/сут клопидогрел быстро всасывается. Средние Cmax неизмененного клопидогрела в плазме крови (примерно 2,2–2,5 нг/мл после приема внутрь разовой дозы 75 мг) достигаются примерно через 45 мин после приема. По данным экскреции метаболитов клопидогрела с мочой, его абсорбция составляет примерно 50%.In vitro клопидогрел и его основной циркулирующий в крови неактивный метаболит обратимо связываются с белками плазмы (на 98 и 94% соответственно) и данная связь является ненасыщаемой вплоть до концентрации 100 мг/л.Клопидогрел интенсивно метаболизируется в печени. In vitro и in vivo клопидогрел метаболизируется двумя путями: первый — через эстеразы с последующим гидролизом с образованием неактивного производного карбоксильной кислоты (85% от циркулирующих метаболитов), а второй путь — через систему цитохрома Р450. Вначале клопидогрел метаболизируется до 2-оксо-клопидогрела, являющегося промежуточным метаболитом. Последующий метаболизм 2-оксо-клопидогрела приводит к образованию активного метаболита клопидогрела — тиольного производного клопидогрела. In vitro этот путь метаболизма происходит при помощи изоферментов Р450 CYP2C19, CYP1A2 и CYP2B6. Активный тиольный метаболит клопидогрела, который был выделен в исследованиях in vitro, быстро и необратимо связывается с рецепторами тромбоцитов, блокируя таким образом агрегацию тромбоцитов.В течение 120 ч после приема внутрь человеком 14С-меченого клопидогрела около 50% радиоактивности выделяется почками и приблизительно 46% радиоактивности — кишечником. После однократного приема внутрь дозы в 75 мг T1/2 клопидогрела составляет примерно 6 ч. После однократного приема и приема повторных доз T1/2 основного циркулирующего в крови неактивного метаболита составляет 8 ч.ФармакогенетикаС помощью изофермента CYP2C19 образуются как активный метаболит, так и промежуточный метаболит — 2-оксо-клопидогрел. Фармакокинетика и антиагрегантное действие активного метаболита клопидогрела при исследовании агрегации тромбоцитов ex vivo (in vitro исследование агрегации тромбоцитов в крови, взятой у пациента, принимавшего клопидогрел внутрь, т.е. после метаболизма клопидогрела в организме) варьируют в зависимости от генотипа изофермента СYP2C19. Аллель гена изофермента CYP2C19*1 соответствует полностью функциональному метаболизму, тогда как аллели генов изоферментов CYP2C19*2 и CYP2C19*3 являются нефункциональными. Аллели генов изоферментов CYP2C19*2 и CYP2C19*3 являются причиной снижения метаболизма у большинства представителей европеоидной (85%) и монголоидной рас (99%). Другие аллели, с которыми связывается отсутствие или снижение метаболизма, встречаются реже и включают, но не ограничиваются аллелями генов изоферментов CYP2C19*4, *5, *6, *7 и *8. Пациент с низкой активностью изофермента CYP2C19 будет иметь два указанных выше аллеля гена с потерей функции. Опубликованные частоты встречаемости в общих популяциях людей с фенотипом с низкой активностью изофермента CYP2C19 составляют: у европеоидов — 2%, у негроидов — 4% и у китайцев — 14%. Для определения имеющегося у пациента генотипа изофермента СYP2C19 существуют соответствующие тесты. По данным перекрестного исследования (40 здоровых добровольцев) и мета-анализа шести исследований (335 добровольцев, принимавших клопидогрел), в которые входили здоровые добровольцы с очень высокой, высокой, промежуточной и низкой активностью изофермента СYP2C19, каких-либо существенных различий в экспозиции активного метаболита и в средних значениях ингибирования агрегации тромбоцитов (ИАТ) (индуцированной АДФ) у здоровых добровольцев с очень высокой, высокой и промежуточной активностью изофермента СYP2C19 выявлено не было. У здоровых добровольцев с низкой активностью изофермента CYP2C19 экспозиция активного метаболита снижалась по сравнению со здоровыми добровольцами с высокой активностью изофермента CYP2C19.Когда добровольцы с низкой активностью изофермента CYP2C19 принимали клопидогрел по схеме: 600 мг — нагрузочная доза/150 мг — поддерживающая доза (600/150 мг), экспозиция активного метаболита была выше, чем при приеме клопидогрела по схеме: 300/75 мг. Кроме этого, ИАТ было подобно таковому в группах пациентов с более высокой интенсивностью метаболизма с помощью изофермента CYP2C19, принимавших клопидогрел по схеме: 300/75 мг. Однако в исследованиях с учетом клинических исходов режим дозирования клопидогрела для пациентов этой группы (пациенты с низкой активностью изофермента CYP2C19) пока не установлен. Это связано с тем, что проведенные до настоящего времени клинические исследования не имели достаточного объема выборки для выявления различий в клиническом исходе у пациентов с низкой активностью изофермента CYP2C19.Фармакокинетика клопидогрела у отдельных групп пациентовФармакокинетика активного метаболита клопидогрела у отдельных групп пациентов не изучена.Лица пожилого возраста. У добровольцев пожилого возраста (старше 75 лет) при сравнении с молодыми добровольцами не было получено различий по показателям агрегации тромбоцитов и времени кровотечения. Не требуется коррекция дозы для лиц пожилого возраста.Дети и подростки. Данные отсутствуют.Нарушение функции почек. После повторных приемов клопидогрела в дозе 75 мг/сут у пациентов с тяжелым поражением почек (Cl креатинина от 5 до 15 мл/мин) ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов было ниже (25%) по сравнению с таковым у здоровых добровольцев, однако удлинение времени кровотечения было подобным таковому у здоровых добровольцев, получавших клопидогрел в дозе 75 мг/сут.Нарушение функции печени. После ежедневного в течение 10 дней приема клопидогрела в суточной дозе 75 мг у больных с тяжелым поражением печени (классы А и В по шкале Чайлд-Пью) ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов было подобным таковому у здоровых добровольцев. Среднее время кровотечения было также сопоставимо в обеих группах.Этническая принадлежность.Распространенность аллелей генов изофермента CYP2C19, отвечающих за промежуточный и сниженный метаболизм, отлична у представителей различных этнических групп. Имеются очень небольшие литературные данные по их распространенности среди представителей монголоидной расы, что не позволяет оценить влияние генотипирования изофермента CYP2C19 на клинический исход событий.Ацетилсалициловая кислотаСодержащаяся в препарате Коплавикс® ацетилсалициловая кислота после всасывания и поступления в системный кровоток подвергается гидролизу в плазме до салициловой кислоты, Cmax которой в плазме достигаются через 1–1,5 ч после приема препарата. Благодаря быстрому гидролизу ацетилсалициловой кислоты она практически не определяется в плазме через 1,5–4 ч после приема внутрь препарата Коплавикс®.Ацетилсалициловая кислота плохо связывается с плазменными белками и имеет небольшой Vd (10 л). Метаболит ацетилсалициловой кислоты — салициловая кислота, независимо от своей плазменной концентрации, очень хорошо связывается с плазменными белками. При низких концентрациях (<100 мкг/мл) около 90% салициловой кислоты находится в связанном состоянии с плазменными белками. Салициловая кислота хорошо распределяется во все ткани и жидкости организма, в т.ч. в ЦНС, грудное молоко и ткани плода.Ацетилсалициловая кислота при дозах от 75 до 325 мг имеет T1/2, составляющий 0,3–0,4 ч (благодаря быстрому гидролизу в плазме до салициловой кислоты). Салициловая кислота в основном подвергается конъюгации в печени с образованием салицилмочевой кислоты, фенольного и ацильного глюкуронидов салициловой кислоты, а также нескольких других малозначимых метаболитов. Плазменный T1/2 салициловой кислоты составляет приблизительно 2 ч. Скорость выведения салициловой кислоты является постоянной величиной, не зависящей от ее концентрации в плазме, и при высоких дозах ацетилсалициловой кислоты T1/2 салициловой кислоты составляет 6 ч и более. Метаболизм салицилата является насыщаемым, его общий клиренс при высоких концентрациях салициловой кислоты в сыворотке снижается из-за ограниченной способности печени образовывать салицилмочевую кислоту и фенольный глюкуронид салициловой кислоты. После токсических доз ацетилсалициловой кислоты (10–20 г) плазменный T1/2 салицилата может увеличиваться до 20 ч. Выведение через почки неизмененной салициловой кислоты зависит от рН мочи. Так при значениях рН мочи выше 6,5, почечный клиренс свободного салицилата возрастает с <5% до >80%. После приема терапевтических доз в моче обнаруживается примерно 10% салициловой кислоты, 75% салицилмочевой кислоты, 10% фенольного и 5% ацильного глюкуронидов салициловой кислоты.На основании фармакокинетики и особенностей метаболизма обоих активных веществ препарата Коплавикс® между ними не ожидается клинически значимых фармакокинетических взаимодействий.

Передозировка

Данные, касающиеся передозировки препарата Коплавикс®, отсутствуют.Симптомы и лечение передозировки клопидогрелаПередозировка клопидогрела может вести к увеличению времени кровотечения с последующими осложнениями в виде развития кровотечений. При появлении кровотечения требуется проведение соответствующего лечения. Антидот клопидогрела не установлен. Если необходима быстрая коррекция удлинившегося времени кровотечения, то рекомендуется проведение переливания тромбоцитарной массы.Симптомы и лечение передозировки ацетилсалициловой кислотыУмеренная степень передозировки: звон в ушах, ощущение снижения слуха, головные боли, вертиго.Тяжелая передозировка: высокая температура, гипервентиляция, кетоз, дыхательный алкалоз, метаболический ацидоз, кома, сердечно-сосудистая недостаточность (коллапс), дыхательная недостаточность, тяжелая гипогликемия.В случае тяжелой передозировки ацетилсалициловой кислоты следует предпринять следующие меры: контроль кислотно-щелочного равновесия, в/в введение натрия гидрокарбоната (с целью форсированного ощелачивания мочи для ускорения выведения салицилатов), в случае необходимости можно применить гемодиализ или перитонеальный диализ.

Описание лекарственной формы

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, овальные двояковыпуклые светло-розового цвета, с гравировкой С75 на одной стороне и А100 на другой стороне.

Производитель

Sanofi-Winthrop Industrie (Франция).

Форма выпуска

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой. По 7 табл. в ПА/Ал/ПВХ/алюминиевом блистере; в пачке картонной 1, 2 или 4 блистера.

Условия отпуска из аптек

По рецепту.