Инструкция Джевтана

Название

Джевтана (Jevtana)

Взаимодействия

Фенитоин*• При одновременном применении кабазитаксела с фенитоином (мощный индуктор изофермента CYP3A) ожидается снижение концентрации кабазитаксела в плазме крови. Поэтому следует избегать одновременного применения кабазитаксела и фенитоина. Кетоконазол*• При одновременном применении кабазитаксела с кетоконазолом (мощный ингибитор изофермента CYP3A) ожидается повышение концентрации кабазитаксела в плазме крови. Поэтому следует избегать одновременного применения кабазитаксела и кетоконазола.

Действующее вещество

Кабазитаксел* (Cabazitaxel*)

Условия хранения препарата

При температуре не выше 30 °C. Не хранить в холодильникеХранить в недоступном для детей месте.

Латинское название препарата

Jevtana

Срок годности препарата

2 года.

Последняя актуализация описания производителем

25.09.2013

АТХ

L01CD04 Кабазитаксел

Способ применения и дозы

Применение препарата Джевтана® должно проводиться только в специализированных онкологических отделениях под наблюдением врача, имеющего специальную подготовку по противоопухолевой химиотерапии. В отделении должны быть необходимые условия и медикаменты для оказания помощи при возникновении реакций гиперчувствительности, таких как снижение АД и бронхоспазм. ПремедикацияДля уменьшения риска развития и тяжести реакций гиперчувствительности перед введением препарата Джевтана® проводится премедикация следующими вводимыми в/в ЛС:- антигистаминные средства (дексхлорфенирамин — 5 мг или дифенгидрамин — 25 мг, или аналогичный препарат в эквивалентных дозах);- ГКС (дексаметазон — 8 мг или эквивалентные дозы другого ГКС);- блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов (ранитидин или аналогичный препарат в эквивалентных дозах).Рекомендуется профилактическое применение противорвотных средств внутрь или (при необходимости) внутривенно. Режим дозированияРекомендованная доза препарата Джевтана® составляет 25 мг/м2, которая вводится путем одночасовой в/в инфузии каждые 3 нед в комбинации с приемом внутрь преднизолона (или преднизона) 10 мг ежедневно в течение всего периода лечения препаратом Джевтана®.Коррекция вводимой дозыРекомендуемые изменения вводимой дозы из-за развития неблагоприятных реакций у пациентов, получающих препарат Джевтана®Если у пациента продолжают возникать какие-либо из указанных выше реакций при введении препарата в дозе 20 мг/м2, лечение препаратом Джевтана® следует прекратить.Особые группы пациентовДети и подростки до 18 лет. Безопасность и эффективность препарата Джевтана® у детей и подростков до 18 лет в настоящее время не установлены.Пациенты пожилого возраста. Не требуется специальной коррекции режима дозирования при применении препарата Джевтана® у пациентов пожилого возраста. Пациенты с печеночной недостаточностью. Препарат Джевтана® интенсивно метаболизируется в печени. В качестве меры предосторожности препарат Джевтана® не должен применяться у пациентов с печеночной недостаточностью (сывороточная концентрация билирубина — >1?ВГН, АСТ и/или АЛТ — >1,5?ВГН). Пациенты с почечной недостаточностью. Джевтана® выводится почками в минимальной степени. У пациентов с легкой почечной недостаточностью (Cl креатинина: 50–60 мл/мин) коррекции режима дозирования не требуется. Данные по применению препарата у пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (Cl креатинина 30–50 мл/мин) ограничены, а у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (Cl креатинина — <30 мл/мин) и терминальной стадией почечной недостаточности — отсутствуют. Поэтому лечение таких пациентов следует проводить с осторожностью и под тщательным медицинским контролем во время лечения. Способ введения В/в инфузияВо время введения инфузионного раствора кабазитаксела следует использовать вставленный с систему для в/в инфузий фильтр с номинальным диаметром пор 0,22 мкм. Препарат Джевтана®, концентрат для приготовления раствора для инфузий, перед добавлением в инфузионный раствор следует всегда разводить прилагаемым растворителем.Препарат Джевтана® не должен смешиваться с другими лекарственными препаратами и растворами, за исключением 5% раствора декстрозы и 0,9% раствора натрия хлорида. Препарат Джевтана® содержит в своем составе полисорбат 80, который, как известно, увеличивает скорость экстракции ди-(2-этилгексил) фталата из ПВХ. В связи с этим нельзя использовать контейнеры для инфузионных жидкостей из ПВХ и наборы для проведения инфузий из полиуретана для приготовления и введения инфузионного раствора кабазитаксела.Приготовление раствора для инфузий и обращение с препаратомКак и при работе с другими противоопухолевыми препаратами, следует соблюдать осторожность и использовать перчатки при работе с препаратом Джевтана® и при приготовлении его инфузионного раствора.Если раствор препарата Джевтана® на любом этапе работы с ним попал на кожу, следует немедленно и тщательно промыть ее водой с мылом, при попадании на слизистые оболочки,  — только водой.Работать с препаратом Джевтана® должен только персонал, владеющий навыками обращения с цитотоксическими препаратами.Беременные женщины не должны работать с этим препаратом.Приготовление раствора для инфузий проводится в асептических условиях в 2 этапа. Этап 1. Первоначальное разведение препарата Джевтана®, концентрат для приготовления раствора для инфузий, прилагающимся растворителем:- достать флакон концентрата Джевтана® и прилагающийся к нему растворитель. В случае хранения надлежащим образом препарат должен быть прозрачным;- извлечь все содержимое прилагающегося растворителя с помощью шприца, частично наклонив флакон, и ввести во флакон с концентратом Джевтана®. Для максимального уменьшения пенообразования при введении через иглу во флакон с концентратом растворителя направлять иглу на внутреннюю стенку флакона и вводить растворитель медленно;- удалить шприц и иглу и перемешать содержимое флакона приблизительно в течение 45 с, осторожно неоднократно переворачивая флакон, до получения прозрачного и гомогенного раствора;- выдержать полученный раствор в течение нескольких минут (приблизительно в течение 5 мин) и затем проверить раствор на гомогенность и прозрачность. В течение этого времени в норме возможно сохранение небольшого количества пены.Получившаяся в результате смесь имеет концентрацию кабазитаксела 10 мг/мл (извлекаемый объем составляет 6 мл). Она должна быть немедленно дополнительно разведена для получения раствора для инфузий (см. этап 2). Этап 2. Приготовление раствора для инфузий:- извлечь необходимое количество первоначально разведенного препарата Джевтана® (10 мг/мл кабазитаксела) с помощью градуированного шприца (из-за возможности содержания во флаконе пены вводить иглу шприца во время извлечения раствора в середину пробки флакона) и ввести его в стерильный контейнер с инфузионным раствором (кроме контейнера из ПВХ), содержащий 5% раствор декстрозы или 0,9% раствор натрия хлорида. Концентрация инфузионного раствора кабазитаксела должна быть от 0,1 до 0,26 мг/мл. Для введения предписанной дозы может потребоваться более одного флакона первоначально разведенного раствора;- извлечь шприц и перемешать содержимое инфузионного контейнера или флакона вручную покачивающими движениями.Как и все другие растворы для парентерального введения, получившийся в результате раствор должен быть визуально осмотрен перед применением. Раствор, в котором содержатся преципитаты, вводить пациенту нельзя, и его следует утилизировать в соответствии с национальными требованиями по утилизации таких веществ. Инфузионный раствор Джевтана® должен вводиться немедленно. Однако при специальных условиях (см. ниже) время его хранения может быть более продолжительным.Неиспользованный препарат или расходные материалы должны утилизироваться в соответствии с национальными требованиями по утилизации таких веществ.Условия хранения разведенного раствораСтабильность первоначально разведенного концентрата прилагающимся растворителем. После первоначального разведения препарата Джевтана® прилагающимся растворителем, получившаяся в результате смесь концентрат-растворитель остается химически и физически стабильной в течение 1 ч при хранении при обычной температуре (15–30 °C). С микробиологической точки зрения смесь концентрат-растворитель должна использоваться немедленно после приготовления. Если она не использована немедленно после приготовления, то ответственность за время и условия ее хранения несет пользователь. Обычно ее не следует хранить более 24 ч при температуре 2–8 °C, при условии, что разведение было проведено в контролируемых и валидированных асептических условиях.Стабильность окончательно разведенного раствора в инфузионной емкости. После окончательного разведения в инфузионной емкости/флаконе химическая и физическая стабильность раствора была продемонстрирована в течение 8 ч при комнатной температуре (включая 1-часовую инфузию) и в течение 48 ч при хранении в холодильнике.С микробиологической точки зрения инфузионный раствор должен вводиться немедленно после приготовления. Если он не введен немедленно после приготовления, то ответственность за время и условия его хранения несет пользователь. Обычно его не следует хранить более 24 ч при температуре 2–8 °C при условии, что разведение было проведено в контролируемых и валидированных асептических условиях.В связи с тем, что инфузионный раствор является супернасыщенным, он может со временем кристаллизоваться. В этом случае раствор вводиться не должен и должен быть утилизирован в соответствии с национальными требованиями по утилизации таких веществ.

Фармакологическое действие

Фармакологическое действие - противоопухолевое.

Фармакологическая группа

Противоопухолевые средства растительного происхождения

Показания препарата

Гормонорезистентный метастатический рак предстательной железы у пациентов, ранее получавших химиотерапию с включением доцетаксела (в комбинации с преднизолоном или преднизоном).

Нозологическая классификация (МКБ-10)

C61 Злокачественное новообразование предстательной железы C79.8 Вторичное злокачественное новообразование других уточненных локализаций

Противопоказания

тяжелые реакции гиперчувствительности на кабазитаксел или другие таксаны, или вспомогательные вещества препарата (полисорбат 80) в анамнезе;количество нейтрофилов в периферической крови — <1500/мм3;печеночная недостаточность (билирубин — >1?ВГН, АСТ и/или АЛТ — >1,5?ВГН);одновременная вакцинация вакциной к желтой лихорадке (см. «Взаимодействие»);беременность и период лактации;детский и подростковый возраст до 18 лет (безопасность и эффективность не установлены).С осторожностью: пациенты с почечной недостаточностью средней степени тяжести (Cl креатинина — 30–50 мл/мин) (ограниченность клинических данных по применению препарата), тяжелой почечной недостаточностью (Cl креатинина — <30 мл/мин), терминальной стадией почечной недостаточности (отсутствие клинических данных по применению препарата) (требуется тщательный медицинский контроль во время лечения); пациенты с содержанием гемоглобина в периферической крови <10 г/дл; пациенты с состояниями или заболеваниями, которые делают их предрасположенными к развитию нейтропении и/или увеличению осложнений при продолжительной нейтропении (возраст старше 65 лет, низкие показатели общего состояния, низкая масса тела, предшествующие эпизоды фебрильной нейтропении; предшествующая интенсивная лучевая терапия, другие серьезные сопутствующие заболевания) (требуется тщательный медицинский контроль во время лечения, возможно профилактическое введение гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ).

Побочные действия

Безопасность препарата Джевтана® в комбинации с преднизолоном или преднизоном оценивалась у 371 пациента с гормонорезистентным раком предстательной железы. Медиана полученных пациентами циклов препарата Джевтана® составляла 6 циклов. Очень часто встречающимися (?10 %) неблагоприятными побочными реакциями (НПР) всех степеней тяжести были: анемия, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, диарея, слабость, тошнота, рвота, запор, астения, абдоминальные боли, гематурия, боли в позвоночнике, артралгия, анорексия, пирексия, одышка, кашель и алопеция. Часто встречающимися (?5%) неблагоприятными реакциями ?3-й степени тяжести при применении препарата Джевтана® были нейтропения, лейкопения, анемия, фебрильная нейтропения, диарея, периферическая нейропатия (включая периферическую сенсорную и моторную нейропатии), слабость и астения.Прекращение лечения вследствие развития НПР имело место у 68 пациентов (18,3%), получавших препарат Джевтана®. Наиболее часто встречающейся неблагоприятной реакцией, приводящей к прекращению лечения препаратом Джевтана®, была нейтропения.Ниже представлены НПР, классифицированные в соответствии с терминами системно-органной классификации Медицинского словаря для нормативно-правовой деятельности (MedDRA) и градациями частоты возникновения НПР ВОЗ. В пределах каждой группы по частоте встречаемости НПР, они даны в порядке уменьшения их серьезности. Тяжесть НПР классифицировалась в соответствии с Общепринятыми терминологическими критериями для неблагоприятных явлений (CTCAE 4.0) (степень тяжести  — ?3 = G?3). Использовались следующие градации частоты возникновения НПР: очень часто — ?10 %; часто — ?1 и <10 %; нечасто — ?0,1 и <1 %; редко — ?0,01 и <0,1 %; очень редко — <0,01 %; неизвестная частота (по имеющимся данным определить частоту встречаемости НПР не представляется возможным). Инфекционные и паразитарные заболевания: часто — септический шок (все случаи ?3-й степени тяжести); сепсис (все случаи ?3-й степени тяжести); целлюлит, инфекции мочевыводящих путей всех степеней тяжести; грипп; цистит; инфекции верхних дыхательных путей; герпес зостер; кандидамикоз; нечасто — целлюлит ?3-й степени тяжести, цистит ?3-й степени тяжести. Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — нейтропения всех степеней тяжести, включая нейтропению с клиническими проявлениями ?3-й степени тяжести; анемия всех степеней тяжести; лейкопения всех степеней тяжести; тромбоцитопения; часто — фебрильная нейтропения, тромбоцитопения ?3-й степени тяжести. Нейтропенические инфекции, нейтропенический сепсис и септический шок в некоторых случаях приводили к смертельному исходу. Было показано, что применение Г-КСФ уменьшает частоту возникновения и тяжесть нейтропении.Нарушения со стороны иммунной системы: часто — реакции гиперчувствительности, в т.ч. и тяжелые реакции, такие как генерализованная сыпь/эритема, снижение АД и бронхоспазм.Нарушения со стороны обмена веществ: очень часто — анорексия; часто — обезвоживание всех степеней тяжести, гипергликемия, гипокалиемия; нечасто — анорексия ?3-й степени тяжести, гипергликемия ?3-й степени тяжести, гипокалиемия ?3-й степени тяжести.Нарушения психики: часто — беспокойство, спутанность сознания.Нарушения со стороны нервной системы: очень часто — дисгевзия (извращение вкуса); часто — периферическая нейропатия: периферическая сенсорная нейропатия (парестезия, дизестезия, гипестезия) и периферическая моторная нейропатия; головокружение, головная боль, летаргия, ишиас; нечасто — периферическая нейропатия ?3-й степени тяжести; периферическая сенсорная нейропатия ?3-й степени тяжести, летаргия ?3-й степени тяжести, ишиас ?3 степени тяжести.Нарушения со стороны органов зрения: часто — конъюнктивит, усиленное слезоотделение.Нарушения со стороны органов слуха и лабиринтные нарушения: часто — звон в ушах, вертиго (чувство отклонения или кружения собственного тела или окружающих предметов).Нарушения со стороны сердца: часто — мерцательная аритмия (фибрилляция предсердий), тахикардия; нечасто — мерцательная аритмия (фибрилляция предсердий) ?3-й степени тяжести. При приеме кабазитаксела наблюдались случаи развития сердечной недостаточности (у двух пациентов (0,5%). Один пациент в группе кабазитаксела умер от сердечной недостаточности. Наблюдались фатальные фибрилляция желудочков у 1 пациента (0,3%) и остановка сердца у 2 пациентов (0,5%). Однако ни один из этих случаев не был расценен исследователями, как связанный с кабазитакселом.Нарушения со стороны сосудов: часто — снижение/повышение АД, тромбоз глубоких вен всех степеней тяжести, ортостатическая гипотония, приливы крови к коже лица с чувством жара, гиперемия; нечасто — снижение/повышение АД ?3-й степени тяжести, ортостатическая гипотония ?3-й степени тяжести.Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто — одышка, кашель; часто — одышка ?3-й степени тяжести, боль в ротовой полости и полости глотки, пневмония всех степеней тяжести.Нарушения со стороны ЖКТ: очень часто — диарея, тошнота, рвота, запор, абдоминальные боли; часто — диарея ?3-й степени тяжести, тошнота ?3-й степени тяжести, рвота ?3-й степени тяжести, запор ?3-й степени тяжести, абдоминальные боли ?3-й степени тяжести, диспепсия, боли в эпигастральной области, геморрой, желудочно-пищеводная рефлюксная болезнь, кровотечение из прямой кишки, сухость во рту, вздутие живота; нечасто — кровотечение из прямой кишки ?3-й степени тяжести, сухость во рту ?3-й степени тяжести, вздутие живота ?3-й степени тяжести. Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — алопеция; часто — сухость кожи, эритема.Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: очень часто — боли в позвоночнике, артралгия; часто — боли в позвоночнике ?3-й степени тяжести, артралгия ?3-й степени тяжести, боли в конечностях всех степеней тяжести, мышечные спазмы, миалгия, мышечно-скелетные боли в области грудной клетки, боли по боковым поверхностям туловища; нечасто — миалгия ?3-й степени тяжести, мышечно-скелетные боли в области грудной клетки ?3-й степени тяжести, боли по боковым поверхностям туловища ?3-й степени тяжести. Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: очень часто — гематурия; часто — острая почечная недостаточность всех степеней тяжести; почечная недостаточность всех степеней тяжести; дизурия; почечная колика; гематурия ?3-й степени тяжести; поллакиурия; гидронефроз; задержка мочи; недержание мочи; обструкция мочеточников всех степеней тяжести; нечасто — почечная колика ?3-й степени тяжести, поллакиурия ?3-й степени тяжести, гидронефроз ?3-й степени тяжести, задержка мочи ?3-й степени тяжести.Нарушения со стороны половых органов и молочной железы: часто — боли в области малого таза; нечасто — боли в области малого таза ?3-й степени тяжести. Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто — слабость, астения, пирексия; часто — слабость ?3-й степени тяжести; астения ?3-й степени тяжести; пирексия ?3-й степени тяжести; периферические отеки; воспаление слизистых оболочек; боли всех степеней тяжести; боли в грудной клетке; отеки; озноб; недомогание; нечасто — периферические отеки ?3-й степени тяжести, воспаление слизистых оболочек ?3-й степени тяжести, боли в грудной клетке ?3-й степени тяжести, отеки ?3-й степени тяжести. Лабораторные и инструментальные данные: часто — снижение массы тела, увеличение активности АСТ; нечасто — увеличение сывороточной концентрации билирубина, увеличение активности АЛТ.Другие специальные группы пациентовПациенты пожилого возраста. Из 371 пациента, получавших препарат Джевтана® в исследовании по лечению рака предстательной железы, 240 пациентов были в возрасте 65 лет и старше, из них 70 пациентов — старше 75-летнего возраста. Следующие неблагоприятные реакции, встречались на ?5 % чаще у пациентов в возрасте 65 лет и старше по сравнению с пациентами более молодого возраста: слабость, нейтропения с клиническими проявлениями, астения, пирексия, головокружение, инфекции мочевыводящих путей и обезвоживание.Частота следующих неблагоприятных явлений ?3-й степени тяжести была выше у пациентов старше 65-летнего возраста по сравнению с пациентами более молодого возраста: нейтропения по результатам лабораторных анализов, нейтропения с клиническими проявлениями и фебрильная нейтропения.

Взаимодействие

Не проводилось официальных исследований по изучению взаимодействия с другими лекарственными препаратами.In vitro исследования показали, что кабазитаксел преимущественно метаболизируется с помощью изофермента CYP3A (80–90 %) и ингибирует изофермент CYP3A. Ингибиторы изофермента CYP3AХотя не проводилось официальных исследований по изучению лекарственного взаимодействия, при одновременном применении кабазитаксела с мощными ингибиторами изофермента CYP3A (такими как кетоконазол, итраконазол, кларитромицин, атазанавир, индинавир, нефазодон, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, телитромицин, вориконазол) ожидается повышение концентрации кабазитаксела в плазме крови. Поэтому следует избегать одновременного применения кабазитаксела и мощных ингибиторов изофермента CYP3A. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении кабазитаксела и умеренных ингибиторов изофермента CYP3A. Индукторы изофермента CYP3AХотя не проводилось официальных исследований по лекарственному взаимодействию, при одновременном применении кабазитаксела с мощными индукторами изофермента CYP3A (такими как фенитоин, карбамазепин, рифампицин, рифабутин, рифапентин, фенобарбитал) ожидается снижение концентрации кабазитаксела в плазме крови. Поэтому следует избегать одновременного применения кабазитаксела и мощных индукторов изофермента CYP3A. Кроме этого пациенты, получающие кабазитаксел, должны воздерживаться от приема препаратов травы зверобоя. Преднизолон/преднизонПреднизолон/преднизон, принимаемые по 10 мг ежедневно, не оказывают влияния на фармакокинетику кабазитаксела.ВарфаринКабазитаксел не ингибирует in vitro главный путь биотрансформации варфарина в 7-гидроксиварфарин, который осуществляется с помощью изофермента CYP2C9. Поэтому не ожидается какого-либо фармакокинетического взаимодействия кабазитаксела и варфарина in vivo. ВакцинацииПрименение живых вакцин или ослабленных живых вакцин у пациентов со сниженным в результате лечения химиотерапевтическими препаратами иммунитетом может приводить к развитию серьезных или фатальных инфекций. Следует избегать вакцинации живыми ослабленными вакцинами у пациентов, получающих лечение кабазитакселом. Убитые или инактивированные вакцины применять можно; однако реакция организма на такие вакцины может быть менее выраженной.

Фармакодинамика

Кабазитаксел является противоопухолевым средством, которое действует путем разрушения клеточной сети микротрубочек. Кабазитаксел связывается с тубулином, способствует сборке тубулина в микротрубочки и одновременно ингибирует их разборку. Это приводит к стабилизации микротрубочек, что в итоге ингибирует митотическую и интерфазную активность клетки.Кабазитаксел продемонстрировал широкий спектр противоопухолевой активности в отношении поздних стадий опухолей человека, ксенотрансплантированных мышам. Кабазитаксел активен в отношении чувствительных к доцетакселу опухолей. Кроме этого, кабазитаксел показал активность в отношении опухолевых моделей, нечувствительных к химиотерапии, включая доцетаксел.Оценка эффективности и безопасности препарата Джевтана® в комбинации с преднизоном или преднизолоном была проведена у пациентов с гормонорезистентным метастатическим раком предстательной железы, ранее получавших химиотерапию с включением доцетаксела (в общей сложности — 755 пациентов).Больные получали кабазитаксел в дозе 25 мг/м2 в/в каждые 3 нед в течение максимум 10 циклов в сочетании с ежедневным приемом внутрь преднизона или преднизолона в дозе 10 мг/сут. В группе сравнения пациенты получали митоксантрон в дозе 12 мг/м2 в/в каждые 3 нед в сочетании с ежедневным приемом внутрь преднизона или преднизолона в дозе 10 мг/сут.Общая выживаемость была более продолжительной в группе кабазитаксела с 30% снижением риска смерти в сравнении с группой митоксантрона (медиана выживаемости — 15,1 (14,1–16,3) и 12,7 (11,6–13,7) мес соответственно).Наблюдалось увеличение продолжительности выживаемости до прогрессирования заболевания в группе препарата Джевтана® по сравнению с группой митоксантрона 2,8 (2,4–3,0) мес против 1,4 (1,4–1,7) мес соответственно.Имелась достоверно большая частота ремиссий заболевания, составляющая 14,4% у пациентов, получавших препарат Джевтана®, по сравнению с 4,4% у пациентов в группе митоксантрона.Не было статистически значимых различий в обеих группах в отношении прогрессирования боли или ремиссии боли.

Особые указания

Реакции гиперчувствительностиВсе пациенты перед введением препарата Джевтана® должны получать премедикацию (см. «Режим дозирования и способ применения»).Пациенты должны тщательно наблюдаться на предмет развития реакций гиперчувствительности, особенно во время первых нескольких минут после начала инфузии кабазитаксела, поэтому необходимо иметь все необходимое оборудование и ЛС для оказания неотложной помощи при снижении АД или развитии бронхоспазма. Могут развиваться тяжелые реакции, такие как генерализованная сыпь/эритема, снижение АД и бронхоспазм. При развитии тяжелых реакций гиперчувствительности требуется немедленное прекращение инфузии кабазитаксела и проведение необходимого лечения. Пациентам, имевшим в анамнезе тяжелую реакцию гиперчувствительности, нельзя проводить повторное введение препарата Джевтана®.Риск нейтропенииВ соответствии с рекомендациями Американского общества клинической онкологии и/или современными утвержденными руководствами для уменьшения риска возникновения или лечения нейтропенических осложнений (фебрильная нейтропения, продолжительная нейтропения или нейтропеническая инфекция) пациенты, получающие препарат Джевтана®, могут с профилактической целью получать Г-КСФ. Следует рассмотреть вопрос о первичной профилактике нейтропении с помощью Г-КСФ у пациентов высокого риска (возраст старше 65 лет, плохое общее состояние, предшествующие эпизоды фебрильной нейтропении, интенсивная предшествующая лучевая терапия, пониженное питание, или другие серьезные сопутствующие заболевания), которые делают пациентов предрасположенными к увеличению осложнений при продолжительной нейтропении. Было показано, что применение Г-КСФ уменьшает частоту возникновения и тяжесть нейтропении.Нейтропения является наиболее часто встречающейся неблагоприятной реакцией при применении препарата Джевтана®. Во время первого цикла (цикл 1) лечения и перед каждым новым циклом лечения требуется еженедельный контроль количества форменных элементов крови (общий анализ крови) для того, чтобы при необходимости уменьшить дозу в следующем цикле.При развитии фебрильной нейтропении или продолжительной нейтропении, несмотря на проводимое соответствующее лечение, лечение кабазитакселом может быть продолжено только после повышения количества нейтрофилов в периферической крови до ?1500/мм3. Риск тошноты, рвоты, диареи и обезвоживанияЕсли у пациентов развивается диарея после введения препарата Джевтана®, им следует проводить лечение обычно применяемыми противодиарейными препаратами. Следует принимать соответствующие меры по восстановлению потерь жидкости и определению и коррекции электролитного состава сыворотки крови, особенно концентрации ионов калия. Диарея может чаще развиваться у пациентов, получивших ранее абдоминально-пельвикальную лучевую терапию. Обезвоживание чаще развивается у пациентов 65 лет и старше. При развитии диареи 3-й степени тяжести может потребоваться отсрочка следующего цикла лечения или уменьшение дозы (см. «Режим дозирования и способ применения»). Если у пациента наблюдается тошнота и рвота, возможно применение противорвотных средств. Периферическая нейропатияУ пациентов, получавших кабазитаксел, наблюдались случаи периферической нейропатии, периферической сенсорной нейропатии (парестезия, дизестезия) и периферической моторной нейропатии. Пациентам, получающим кабазитаксел, следует рекомендовать перед продолжением лечения информировать своего лечащего врача о развившихся у них симптомах нейропатии, таких как боль, чувство жжения, покалывание, онемение. Врач должен оценивать наличие или усиление симптомов нейропатии перед каждым циклом лечения. Введение кабазитаксела должно быть отложено до уменьшения симптомов. При персистирующей периферической нейропатии ?2-й степени тяжести доза кабазитаксела должна быть снижения с 25 до 20 мг/м2.Риск развития почечной недостаточностиСообщалось о нарушениях функции почек в сочетании с сепсисом, тяжелым обезвоживанием вследствие диареи и рвоты и обструктивной уропатии. Наблюдалось развитие почечной недостаточности, включая случаи со смертельным исходом. Следует принимать соответствующие меры для выявления причины и проводить интенсивную терапию пациентов с развивающейся почечной недостаточностью. Следует мониторировать функцию почек.При лечении кабазитакселом следует проводить адекватную гидратацию пациента. Пациенту следует рекомендовать немедленно сообщать о любых изменениях в объеме выделяемой за сутки мочи. Следует определять содержание креатинина перед лечением, при каждом исследовании общего анализа крови и в случае сообщения пациента об изменении выделения мочи. В случае развития почечной недостаточности ?3-й степени тяжести лечение кабазитакселом должно быть прекращено.Риск развития нарушений ритма сердцаСообщалось о развитии нарушений ритма сердца, наиболее часто мерцательной аритмии и тахикардии.Пациенты пожилого возрастаПациенты пожилого возраста 65 лет и старше могут быть более предрасположены к некоторым неблагоприятным реакциям, включая нейтропению и фебрильную нейтропению. Пациенты с печеночной недостаточностьюЛечение препаратом Джевтана® противопоказано, т.к. кабазитаксел интенсивно метаболизируется в печени, и при печеночной недостаточности возможно увеличение концентраций кабазитаксела в крови.Пациенты с анемиейРекомендуется с осторожностью применять кабазитаксел у пациентов с содержанием гемоглобина в периферической крови <10 г/дл и следует проводить соответствующие лечебные мероприятия, направленные на повышение концентрации гемоглобина в периферической крови.Репродуктивная функцияВследствие возможных неблагоприятных эффектов на мужские гаметы и возможного поступления препарата в семенную жидкость, пациенты, получающие кабазитаксел, и их сексуальные партнерши должны использовать эффективные способы контрацепции во время лечения и в течение 6 мес после введения последней дозы кабазитаксела. В связи с возможным поступлением кабазитаксела в семенную жидкость, мужчины, получающие кабазитаксел, во время лечения должны предотвращать контакт эякулята с тканями другого человека.Пациентам, которым планируется лечение кабазитакселом, рекомендуется провести криоконсервацию спермы перед началом лечения. Лекарственные взаимодействияОдновременное с кабазитакселом применения мощных ингибиторов и индукторов изофермента CYP3A следует избегать, т.к. они могут соответственно увеличивать или уменьшать плазменную концентрацию кабазитаксела. Вспомогательные веществаВ состав прилагающегося растворителя входит этанол, что следует учитывать при применении препарата у пациентов с алкоголизмом, а также у пациентов высокого риска (пациентов с заболеваниями печени и эпилепсией).Влияние на способность управлять автомобилем или выполнять работы, требующие повышенной скорости физических и психических реакций. Необходимо воздержаться от управления транспортными средствами и занятий другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций во время лечения.

Фармакокинетика

Популяционный анализ фармакокинетических показателей проводился у 170 пациентов, включая пациентов с местнораспространенными сoлидными опухолями, метастатическим раком молочной железы и метастатическим раком предстательной железы. Эти пациенты получали дозы кабазитаксела в диапазоне 10–30 мг/м2 еженедельно или каждые 3 нед.Абсорбция. После одночасовой в/в инфузии кабазитаксела в дозе 25 мг/м2 у пациентов с метастатическим раком предстательной железы Cmax кабазитаксела в плазме крови достигалась к концу одночасовой инфузии, среднее значение Cmax составляло 226 нг/мл. Среднее значение AUC составляло 991 нг·ч/мл.У пациентов с местнораспространенными сoлидными опухолями не наблюдалось больших отклонений в дозопропорциональности концентраций кабазитаксела в плазме крови в диапазоне доз 10–30 мг/м2. Распределение. Vss составлял 4870 л (2640 л/м2 — для пациентов с медианой площади поверхности тела, составляющей 1,84 м2). In vitro связь кабазитаксела с человеческими сывороточными белками составляла 89–92% и была ненасыщаемой до концентрации 50000 нг/мл, которая превышает Cmax, наблюдавшуюся при клиническом применении препарата. Кабазитаксел, главным образом, связывается с сывороточным альбумином (82%) и липопротеидами. In vitro в человеческой крови соотношения концентрации в крови и концентрации в плазме крови находятся в диапазоне 0,9–0,99, что указывает на одинаковое распределение кабазитаксела в крови и плазме крови.Исследования на животных показали, что кабазитаксел и его метаболиты экскретируются в грудное молоко, а кабазитаксел проникает через плацентарный барьер.Метаболизм. Кабазитаксел интенсивно метаболизируется в печени (?95%), главным образом, с помощью изофермента CYP3A4 (80–90%). Кабазитаксел является основным соединением, циркулирующим в плазме крови. Помимо него в плазме крови было идентифицировано 7 метаболитов (включая 3 активных, образующихся в результате О-деметилирования). Концентрация в плазме крови главного из них составляет 5% от концентрации в плазме крови неизмененного кабазитаксела. Около 20 метаболитов кабазитаксела выводятся почками (с мочой) и кишечником (с калом).Потенциальный риск ингибирования кабазитакселом в клинически значимых концентрациях печеночного метаболизма возможен в отношении препаратов, которые, главным образом, являются субстратами изофермента CYP3A. Однако отсутствует какой-либо потенциальный риск ингибирования метаболизма препаратов, которые являются субстратами других изоферментов CYP (1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2E1 и 2D6), а также отсутствует потенциальный риск индукции кабазитакселом метаболизма препаратов, являющихся субстратами изоферментов CYP1A, CYP2C9 и CYP3A.Мощные индукторы или ингибиторы изофермента CYP3A могут изменять плазменные концентрации кабазитаксела в плазме крови, т.к. кабазитаксел в основном метаболизируется с помощью изофермента CYP3A.Преднизолон или преднизон, принимаемые в дозе 10 мг/сут, не изменяют фармакокинетику кабазитаксела.In vitro кабазитаксел не ингибирует белки множественной резистентности к химиотерапевтическим препаратам (MRP1 и MRP2). Кабазитаксел ингибирует транспорт Р-гликопротеина (P-gP) (субстраты — дигоксин, винбластин) и белков резистентности к химиотерапевтическим препаратам при раке молочной железы (BCRP) (субстрат — метотрексат) в концентрациях, в 38 раз превышающих концентрации, наблюдаемые в клинических условиях. Поэтому риск взаимодействия кабазитаксела в дозе 25 мг/м2 с субстратами MRP, (P-gP) и BCRP in vivo маловероятен.Выведение. После одночасовой в/в инфузии 14C-кабазитаксела (меченного радиоизотопом кабазитаксела) в дозе 25 мг/м2 онкологическим больным приблизительно 80% введенной дозы выводится в течение 2 нед. Кабазитаксел, главным образом, выводится из организма через кишечник (с калом) в виде многочисленных метаболитов (76% дозы); в то время как почечная экскреция кабазитаксела и его метаболитов составляет менее 4% от введенной дозы (2,3% введенной дозы выводится с мочой в неизмененном виде).Кабазитаксел имеет высокий плазменный клиренс, составляющий 48,5 л/ч (26,44 л/ч/м2 — у пациентов с медианой площади поверхности тела, составляющей 1,84 м2), и длительный T1/2, составляющий 95 ч. Специальные группы больныхБольные пожилого возраста. При популяционном анализе фармакокинетических данных пациентов в возрасте 65 лет и старше не наблюдалось какого-либо влияния возраста на фармакокинетику кабазитаксела. Пациенты детского возраста. Безопасность и эффективность препарата Джевтана® у детей и подростков до 18 лет не установлены.Печеночная недостаточность. Официальных фармакокинетических исследований у пациентов с печеночной недостаточностью не проводилось. Однако в связи с тем, что кабазитаксел выводится из организма в основном метаболическим путем, у пациентов с печеночной недостаточностью можно ожидать увеличения системной экспозиции кабазитаксела. Почечная недостаточность. Кабазитаксел незначительно выводится почками (2,3% от дозы). Никаких официальных фармакокинетических исследований кабазитаксела у пациентов с почечной недостаточностью не проводилось. Однако популяционный фармакокинетический анализ, проведенный по данным 170 пациентов, в составе которых было 14 пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (Cl креатинина — в пределах 30–50 мл/мин) и 59 пациентов с почечной недостаточностью легкой степени тяжести (Cl креатинина 50–80 мл/мин), показал, что почечная недостаточность легкой и средней степени тяжести не оказывала существенного влияния на фармакокинетику кабазитаксела.

Передозировка

Симптомы: можно ожидать — усиления дозозависимых побочных эффектов, таких как симптомы подавления костномозгового кроветворения и нарушения со стороны ЖКТ.Лечение: антидот кабазитаксела неизвестен. В случае передозировки пациент должен быть помещен в специализированное отделение под тщательное медицинское наблюдение. После того, как станет известно о передозировке, пациенты должны как можно скорее, начать получать Г-КСФ. Также следует проводить другое симптоматическое лечение.

Описание лекарственной формы

Концентрат для приготовления раствора для инфузий — прозрачная маслянистая жидкость от желтого до коричневато-желтого цвета. Растворитель — прозрачная бесцветная жидкость.

Производитель

Авентис Фарма (Дагенхэм), Великобритания. Рейнхем Роуд Саус Дагенхэм, Эссекс, RM10 7XS, Великобритания. Владелец регистрационного удостоверения: Санофи-Авентис, Франция. 174, авеню де Франс, 75013 Париж, Франция.Претензии потребителей направлять по адресу в России: 125009, Москва, ул. Тверская, 22.Тел.: (495) 721-14-00; факс: (495) 721-14-11.

Форма выпуска

Концентрат для приготовления раствора для инфузий, 40 мг/мл (в комплекте с растворителем).По 1,5 мл препарата во флаконе из прозрачного стекла (тип I), укупоренном пробкой из хлорбутила, обжатой алюминиевым колпачком, закрытым сверху защитной пластмассовой крышечкой типа «flip-off».По 4,5 мл растворителя во флаконе из прозрачного стекла (тип I), укупоренном пробкой из хлорбутила, обжатой алюминиевым колпачком, закрытым сверху защитной пластмассовой крышечкой типа «flip-off».По 1 флакону с препаратом и 1 флакону с растворителем помещают в прозрачную пластиковую упаковку. По 1 пластиковой упаковке помещают в картонную пачку.

Условия отпуска из аптек

По рецепту.